La Cuenca del Alto Atoyac, entre Puebla y Tlaxcala, constituye una de las regiones de contaminación industrial y urbana más documentadas de México. Más de seis décadas de industrialización, crecimiento urbano, descarga de aguas residuales, transformación agrícola y regulación ambiental insuficiente han deteriorado los ríos Atoyac, Zahuapan, Xochiac y sus afluentes. En 2011, el gobierno federal reconoció oficialmente la alteración de la calidad del Atoyac y el Xochiac por descargas industriales y municipales. En 2017, la Comisión Nacional de los Derechos Humanos documentó violaciones a los derechos a un medio ambiente sano, al saneamiento del agua y al acceso a la información. La investigación científica posterior ha registrado mezclas complejas de metales, compuestos orgánicos, plaguicidas y otros contaminantes, así como indicadores de exposición y daño biológico en poblaciones de la cuenca. La contaminación continúa activa. En 2026 el diagnóstico gubernamental reportó alrededor de 4,900 puntos de descarga a lo largo de los ríos Atoyac y Zahuapan. Por número, la mayoría corresponde a descargas domésticas y municipales, mientras que las industriales representan un problema de toxicidad y regulación especialmente complejo. El gobierno federal ha iniciado un nuevo programa de saneamiento, mientras organizaciones comunitarias mantienen la exigencia de detener las fuentes contaminantes, reparar los daños y garantizar su participación efectiva en las decisiones sobre la cuenca. Para efectos del programa federal de saneamiento iniciado en el actual sexenio, la cuenca comprende 70 municipios, 48 de Tlaxcala y 22 de Puebla. La delimitación empleada por la revisión científica de Torres, Ramírez-Anguiano y Arroyo-Ortega comprende 69 municipios, 47 de Tlaxcala y 22 de Puebla.

La Zona del Valle del Mezquital ha sido considerada como una de las zonas más contaminadas del planeta. Se le ha denominado como un "infierno ambiental" debido a la concentración de corredores industriales, el desague de las aguas negras que llegan de la Ciudad de México, la presencia de un importante complejo industrial energético.

El Río Santiago atraviesa en El Salto y Juanacatlán una de las regiones industriales más importantes de Jalisco. Desde la segunda mitad del siglo XX, la expansión del Corredor Industrial Ocotlán–El Salto convirtió al río y a varios de sus afluentes en receptores de descargas industriales, aguas residuales urbanas, residuos agropecuarios y otros contaminantes. Un inventario oficial realizado en 2006 identificó 305 fuentes de contaminación en cuatro municipios de la cuenca, de las cuales 271 eran industriales. Estudios posteriores documentaron metales pesados, compuestos orgánicos tóxicos, contaminación microbiológica y cientos de sustancias químicas en el sistema hídrico. Las comunidades de El Salto y Juanacatlán han denunciado durante décadas afectaciones al agua, aire, salud y formas de vida. Organismos de derechos humanos estatales, nacionales e internacionales han reconocido la gravedad del caso. A pesar de nuevas inversiones y programas de saneamiento entre 2025 y 2026, la contaminación persiste y el territorio continúa sometido a presión industrial, urbana e infraestructural.